新版GMP修订剑指制药企业软肋

　　“现在我们正根据专家意见对新版GMP进行修改，近期对专家修订稿将挂网征求意见，在进一步修订后，争取年内发布。新版GMP从发布到实施会给企业留相当长的过渡期。”最近，在上海世界原料会中国展的论坛上，国家食品药品监督管理局（SFDA）有关负责人说。尽管距离新版GMP的发布、执行还有较长一段时间，但与98版GMP更多的强调硬件设施不同，新版GMP大大提高了软件标准，这对生产企业来说无异于剑指软肋。业内人士这样形容硬件与软件的差别：硬件看得见摸得着，软件看得见摸不着。

新版GMP揭开面纱

　　从今年5月上旬开始，中国化学制药工业协会、中国医药工程设备协会、中国中药协会等协会的专家们对新版GMP提出了广泛的建议。新版GMP采用基本要求加附录的框架。据中国医药工程设备协会秘书长顾维军介绍，新版GMP的附录针对具体药品的类型和技术管理进行特殊要求，且可分步增加，以适应监管所需；并可根据发展和监管的需求，随时补充或增订新的附录。记者看到，新版GMP涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。原98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。98版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用，暂不修订，与新版GMP不适应的则依从新版。如此下来，供企业执行的药品GMP将有1个基本要求、5个新附录和3个旧附录。其中，基本要求、无菌药品附录是本次修订工作的重中之重，血液制品附录是本次修订中新增加的附录。
新版GMP在修订中参照并借鉴了欧盟GMP基本要求和WHO的相关要求，对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）分门别类具体提出了编写的要求；对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。在修订新版GMP的基本要求和5个附录时都参考了国际GMP标准，增加了诸如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，以强化国内企业对于相关环节的控制和管理。值得注意的是，新版GMP引入或明确了一些概念，这些概念有的已经在生产企业得到推行，有的正在我国一些省份试行。比如产品放行负责人、设计确认、变更控制等。

　　SFDA有关负责人表示，93版GMP存在着内容原则化、条款化，指导性和可操作性不足，企业对软件标准重视不够，个别标准与政策的关联性存在差异等问题，新版GMP将有针对性地解决这些问题。“目前，我国制药行业产能过剩，片剂、胶囊、水针的设备利用率分别是45%、40%、50%，粉针制剂的利用率只有27%。全行业存在重认证、轻管理的现象，这必须扭转。”

 一切为了药品安全

　　众所周知，98版GMP认证是按照子行业对大众生命健康的安全程度来排定认证时间，最先进行认证的行业有血液制品、粉针剂、大容量注射剂等。而新版GMP在提升软件标准方面，涉及最多的也是这些行业。

　　顾维军表示，新版GMP最大的变化将来自于无菌产品领域，非无菌产品变化不大。新版GMP调整了无菌制剂的洁净要求，增加了在线监测要求，细化了培养基要求；净化级别采用欧盟的标准，实行A、B、C、D四级标准。A级相当于原来的动态百级；B级相当于原来的静态百级，有动态标准；C级相当于原来的万级，也有动态标准；D级相当于原来的十万级。在这四级净化标准下，非最终灭菌的暴露工序需在B级背景下的A级区生产，压盖必须在B级背景下的A级区生产，如果产生脱屑，应单独隔离。同时，无菌原料药需要无菌操作的部分也被纳入无菌药品管理，粉碎、过筛、混合、包装需要在B级背景下的A级区生产，有无菌要求的中药制剂最后的精制工序至少应在C级洁净区完成。

　　“目前我国执行的洁净要求跟WHO标准和欧盟分级设定存在差异，大部分大容量注射剂企业和部分冻干粉针企业需要进行改造。初步统计，全国有70%的大容量注射剂车间要进行改造，冻干粉针制剂车间只有不到10家使用PE材料，其他的材料都不耐高温，冻干技术上存在缺陷，达不到新版GMP的要求。”

　　对此，SFDA有关人员表示，从近年来发生的几起药害事件可以看出，不少注射液生产企业存在着改变生产工艺和参数，用工业原辅料代替药用原辅料的现象。因此，提高软件标准，实现时时、全程跟踪监测是提高产品安全系数的保证。
　　一直以来，在新版GMP修订过程中就存在两种不同的声音：管理部门反复强调“不折腾，平稳过渡”；生产企业认为新版GMP要求太高，会有相当一批中小企业面临淘汰。

制药企业面临大考

　　目前，企业对新版GMP执行心存忐忑缘于两方面：一是投入产出比；二是技术设备能否满足要求。据测算，如果单独改造空气净化系统，企业需要投入100万元左右，全国总计投入2.98亿元。国产冻干粉针机价格在2000万～3000万元之间，最低也得1000万元以上。仅更换该设备一项，预计全国的投入为60亿～90亿元。与此同时，有关专家提醒，我国从1998年开始进行GMP认证、2004年第一次在全国强制性推行GMP以来，全国在GMP认证方面的总投资已达1500亿元，其中40%为银行贷款。据调查，到目前为止，仍有近400亿元资金为坏账，而金融危机对于实体经济的影响就在于资金链的断裂导致企业陷入泥潭。

　　哈药总厂是国内最大的粉针剂生产企业，该厂副厂长马杰认为，执行新版GMP的难点是生产过程中的质量监测，其中人员培训是个大问题。根据新版GMP对质量放行人的要求，国有企业现有的三级质量管理体系必须与国际接轨，变成二级质量管理体系。体系改变后，质量管理人员的配备要求大幅提高。

　　河南辅仁药业有限公司总经理孟强表示，新版GMP有关净化分级变化比较大。对于许多工厂来说，原厂建完了，再进行改造，空间不够。按照新标准，B级要改成A级，铝盖也要进入无菌区，而现有工厂厂房的高度多为2.6米，如果做层流，空间和噪音散热问题都难以解决。

　　北京协和药厂的代表段平对于这一点也感受颇深。他说，协和药厂拥有无菌制剂，按照98版GMP的规定，净化环境只需为C级。为了保证药品质量，企业在C级净化环境下又主动加了评估百级，但这离新版GMP的要求仍有较大距离。如果按照新版GMP的要求，这一净化级别必须由C级改造成B级下的A级。相对于净化级别的要求，对净化环境进行动态监测更是对企业的一大考验。据他介绍，目前，企业已普遍实施静态监测；实施动态监测，则意味着必须进行在线监测，而国内的设备还无法满足在线监测的要求，企业必须购买国外设备，投资将相当巨大。

　　石药集团欧意药业副总经理闵龙钢对此深有体会。他介绍，该厂的一个口服制剂车间有一部分通过了欧盟认证，投资很大，运行成本更高，但效率却降低了5～10倍，固定成本增加了2～3倍，“完全按照标准来做，非专利药生产企业根本无法承受，投入产出比太低。”

　　原国家药品监督管理局安监司司长、中国非处方药物协会常务副会长白慧良认为，通过机制来引导企业逐步执行新版GMP认证不失为一条可行的路径。

　　事实上，SFDA对新版GMP修订和发布也非常谨慎，多位官员在不同场合一再表示“不折腾”的观点。其中，安检司有关负责人表示，新版GMP专家修订稿完成后，还要进行经济学评估，目前反对和支持的声音都比较激烈，但是企业必须看到，这是企业转变经营方式，重新进行战略定位的契机。中国制药必须走出低水平重复、同质化严重、价格恶性竞争的怪圈。“我们一定会给企业相当长的过渡期，分阶段、分步骤地执行。一般来说，企业技改需要3～5年，实施法规要6个月到2年的时间。在此我也提醒企业，在1998年的认证中，企业已经尝到了不理性冲动投资带来的恶果。在新一轮认证中，企业应充分做好市场调研，慎重投资。我们鼓励企业兼并重组，调整产品结构。”该负责人表示。